在COVID-19时代，“病毒”这个词激起了人们对传染病、疾病甚至死亡的想法。但是，如果有一种病毒——一种非常微小的病毒，每半小时就能自我复制数百次——能够治愈一种对所有已知抗生素都有抗药性的严重细菌感染呢?正是这种希望促使阿瑟和玛丽安·哈尼施纪念生物化学教授比尔·克莱蒙斯对这种名为φX174的病毒进行研究。
φX174是一种噬菌体，或者更简单地说，噬菌体:一种以细菌细胞为目标的病毒。从人类的角度来看，φX174过着简单的生活:它找到宿主细菌，停在其表面，向细菌细胞注入DNA链，反复复制其DNA，迫使细胞制造病毒蛋白质，将DNA和蛋白质组装成新的病毒粒子(噬菌体的副本)，然后打破细菌的细胞壁，这样病毒粒子就可以找到其他宿主来感染。
克莱蒙斯团队在最近发表在《科学》杂志上的论文《φX174噬菌体编码蛋白抗生素的机制》中阐述了这种逃逸机制。依靠单粒子电子低温显微镜的图像，揭示了φX174的E蛋白与其细菌宿主的蛋白质MraY和sld结合形成一个稳定的复合物- YES复合物。这导致细胞裂解:细菌细胞壁的破裂和细菌的死亡。
φX174已经被科学家们关注了大约100年。在20世纪初，噬菌体的存在只是理论上的。英国细菌学家Frederick Twort和魁北克科学家f
有时，当细菌在培养皿中繁殖时，没有细菌生长的地方会出现光滑的斑块。将这些样本通过过滤器捕获细菌，同时让它们微小的看不见的杀手通过。不管是什么东西成功地通过了滤光片，它都太小了，用显微镜是看不见的。
1917年在巴黎工作的德赫莱认为，这些杀手一定是吃细菌的病毒，并准备验证这一理论。克莱蒙斯说，根据都市传说，德赫莱反复过滤污水，然后喝下去，看看它是否可以安全饮用。他觉得自己没有受到伤害，所以他给他的实验室助理喝了一口，他的助手也没有什么变化。
然后，D'Herelle把过滤过的污水给了一个病人，一个患有严重痢疾的小男孩，他濒临死亡。注射了这种极有可能含有φX174的噬菌体鸡尾酒后，男孩很快恢复了健康。
来自欧洲各地的研究人员来到巴黎与德赫莱一起工作。克罗地亚的微生物学家Vladimir sertinik就是这样一位研究人员，他在d'Herelle的实验室工作了10年。
sertinik和他的助手Nikolai Boulgakov为已知的噬菌体设计了一种分类方法。φ x174这个听起来很奇特的名字，在Sertic的分类方案中，仅仅意味着“φ类噬菌体中针对多种细菌的第十[罗马数字X]系列噬菌体中的第174种病毒”，φ类噬菌体针对多种细菌起作用。噬菌体疗法继续治愈细菌性疾病，但它也能杀死细菌，可能是因为研究人员还不知道如何净化噬菌体复制的副产品，比如细菌碎片，这可能是有毒的。
在第二次世界大战的压力下，噬菌体研究和治疗变得支离破碎。对于西方盟国来说，高效青霉素的生产完全取代了噬菌体疗法，成为治疗细菌感染的唯一解决方案。
尽管在第二次世界大战后的几十年里，噬菌体在西方国家的医学研究人员中不再受欢迎，但研究科学家们却对它们着迷。φX174虽然只是数十亿种不同类型噬菌体中的一种，但作为分子生物学发展领域的有用实验工具，它走到了前沿。
1957年至1977年在加州理工学院担任生物物理学教授的罗伯特·l·辛海默(Robert L. Sinsheimer)在开发φX174作为模式生物的过程中发挥了重要作用。他的实验室绘制了φX174的基因组图谱，发现了它许多更有趣的特征。在1991年的一次口述历史采访中，辛海默讲述了这个故事，20世纪50年代初，他邀请加州理工学院的生物学教授马克斯·德尔布里
“他(delbr<e:1>克)的噬菌体研究让我们大吃一惊，”辛斯海默说。“这绝对是光荣的。”
德尔布里
一天，当两人坐在delbr
由此开始了一系列以φX174为基础的科学第一。在1966年的一篇文章中，Sinsheimer将φX174称为“multum In parvo”:拉丁语的意思是“小而多”。在整个20世纪50年代和60年代，φX174不断给研究人员带来惊喜。1959年，在加入加州理工学院两年后，Sinsheimer确定了直径x174只有一条DNA链，并将其注射到宿主细胞中开始复制。考虑到仅仅在几年前才发现DNA具有双螺旋结构，这是一个惊喜。
1962年，Sinsheimer推测φX174的DNA形状像一个环形，这是分子生物学家还没有看到的。1977年，剑桥大学的弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)成为第一个完成基因组测序的人，并因此获得1980年诺贝尔化学奖。该基因组属于φX174。噬菌体本身是从Sinsheimer那里获得的。
到20世纪70年代末，φX174的大部分生命周期已经得到了很好的理解，但不确定性仍然存在。据推测，φX174通过阻断肽聚糖层(所有细菌细胞壁的关键保护屏障)的合成而脱离其细菌宿主，就像青霉素和其他药物抗生素一样。
对于大多数噬菌体，科学家们已经了解了它们是如何制造专门的酶——内溶素——来降解构成肽聚糖层的糖氨基酸聚合物。但是这些酶太大了，无法包含在φX174这样的微小噬菌体的DNA中。
“φX174基因组真的很小，”克莱蒙斯解释说。“如果你要编码一些东西，像溶菌酶一样实现细胞裂解——一种存在于我们的眼泪和唾液中的酶，通过模仿内溶酶来提供对细菌的保护——那么在φX174基因组上就没有其他蛋白质的空间了。φX174是一类病毒的一部分，这些病毒太小，没有复杂的裂解机制，所以这些噬菌体必须进化出非常简单的裂解细菌细胞的方法。”
不同的噬菌体和抗生素在合成过程的不同阶段干扰肽聚糖的合成。φX174的E蛋白靶向MraY，这是一种催化肽聚糖前体合成的膜酶。为了完成它的破坏工作，φX174的蛋白质E需要从它的细菌宿主那里劫持另一种蛋白质——sld。“这是一个谜，”克莱蒙斯说，“因为斯莱德没有理由在这里采取行动。它通常不与MraY互动，它有完全不同的工作。然而，不知何故，这个过程需要斯莱德。”
这三种因子，一种病毒和两种来自宿主，组成了YES复合体:MraY，蛋白E, sld。本质上，φX174的E蛋白与MraY缠绕在一起，抑制MraY的酶活性。sld结合并稳定蛋白E和MraY复合物而不接触MraY。
这一发现有望帮助研究人员实现噬菌体作为抗生素治疗的最初承诺。在过去的一个世纪里，抗生素拯救了无数人的生命，但新型抗生素的发明却无法跟上细菌对它们产生耐药性的能力。
细菌也会发生突变以抵抗噬菌体，但与需要大量人类努力来改善其结构的药物抗生素不同，噬菌体本身可以发生突变，对抗新的细菌防御。我们的身体里有大量的噬菌体，有好几百亿个。克莱蒙斯和该领域的其他研究人员希望，在正确的时间组织正确的噬菌体来解决细菌感染，可能会创造出一种新的、更持久的抗生素，当我们面对抗生素耐药细菌时，我们越来越需要这种抗生素。
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希望本篇文章《新研究揭示φX174噬菌体的逃逸策略》能对你有所帮助！
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