作者:Chinta sidharthani博士评论:Lily Ramsey, llm2024年7月26日
与目前靶向肿瘤特异性途径的分子驱动方法相比，早期癌症药物发现方法依赖于表型筛选。然而，一些癌症的药物靶点仍然缺乏但是肿瘤途径并不能转化为治疗效果。
在最近发表在《药理学趋势》上的一篇综述中，研究人员讨论了表型筛选继续优于靶向方法的利基领域，以及表型筛选技术的最新进展，这些进展提高了它们的效率。
研究:通过精细的表型筛选创新癌症药物发现。图片来源:paulista/Shutterstock.com
表型筛选
表型筛选的目的是鉴定生物或化学化合物，诱导生物系统的特定改变。在了解癌症的分子机制和途径之前，最早的抗癌药物是通过表型筛选发现的。
与靶向方法不同，表型筛选认为有关药物靶标的知识存在偏差。它遵循一种黑盒方法，避免事先了解药物靶点或其作用机制。
虽然向靶向药物发现的转变以及对潜在癌症的分子途径和过程的关注确实导致了许多新型癌症药物的发现，但由于靶向方法的缺点，表型筛选在药物发现领域仍具有重要意义。
此外，表型筛选技术的进步，如类器官发育，扩大了该方法的应用范围并提高了其效率。
本综述讨论了表型筛查在当代癌症研究中的持续重要性。作者还研究了在提高发现能力、改进读数和开发疾病相关生物学模型方面取得的进展。
表型筛选的优势
尽管通过靶向方法在癌症药物发现方面取得了重大进展，但靶标驱动策略存在一些局限性，并且只关注将这些靶标的抑制与治疗结果联系起来的分子机制。
潜在治疗靶点的提出通常发生在充分的研究之前，以了解靶点的完整细胞环境。这在与反馈、冗余、串扰和耐药性相关的方面提出了药物实际成功的下游挑战。
表型筛查侧重于总体结果，不受强调分子途径的限制，提供了更具成本效益的替代方案。
此外，对于缺乏明显分子靶点的癌症，表型筛选仍然是更好的药物发现方法。骨肉瘤和三阴性乳腺癌(TNBC)是表型筛查帮助发现可行药物的例子。
缺乏靶点，如TNBC中的人类表皮生长因子和雌激素和孕激素受体，使得使用靶向药物发现这种形式的癌症变得困难。
然而，表型筛选使用细胞活力读数来鉴定丁丁哥替尼，它显示出广谱激酶作用。
同样，通过表型筛选也发现噻唑烷酮具有纳米摩尔杀伤效果，对骨肉瘤有效。
表型筛选也使得对预后不良的癌症进行大型药物组合筛选成为可能。该方法还可用于筛选缺乏既定靶标的各种天然存在的生物化合物。
该方法有助于鉴定鼠碱对TNBC细胞增殖的抑制作用。以前批准用于其他疾病的药物也可以通过表型筛选筛选和重新用于各种癌症。
表型筛选的最新创新
各种技术途径的进步有助于改善表型筛选方法，并解决靶向药物开发方法的许多缺点。
这篇综述讨论了有助于解决耐药问题的技术进步、临床试验中潜在药物的失败，以及利用表型筛选建立与疾病相关的生物癌症模型。
使用全面和多样化的细胞小组，如国家癌症研究所开发的60个人类细胞系小组，可以帮助在药物发现管道的早期识别耐药癌症表型。
此外，表型筛选允许筛选广泛的癌症基因型，提高发现潜在耐药性机制的可能性。
来源于患者细胞的类器官通过允许癌症的异质性和微环境在体外复制和研究，已经成为表型筛选的一项改变游戏规则的创新。
膀胱癌、乳腺癌、胃肠道和结直肠癌类器官的生物库使得利用细胞毒性读数来改进药物筛选成为可能。
结论
总的来说，该综述提供了一个强有力的案例，说明为什么尽管使用肿瘤特异性途径的靶向方法取得了进展，但表型筛查仍然是一个重要的药物开发途径。
研究人员对靶向方法的缺点和最近在表型筛选方面的进展进行了全面的论述，这些进展有助于解决药物开发中的这些缺点。
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